一個基因變異可能引起兩種疾病－發現導致失智症與漸凍人的共同致病基因C9orf72|長庚醫療財團法人全球資訊網

引言：
個案為50歲女性，曾任職於電信相關服務業。她從45歲開始有記憶減退與動作變慢的情形。家人發現她變得對日常生活失去興趣。這些認知能力及個性的改變，讓她和同事相處不睦，也逐漸無法勝任工作。另外她也出現沒有節制亂買東西以及徘徊在她家的屋頂數小時之久等異常行為。在臉部有時會有不自主動作，如口舌頰異動、嘟嘴及吸吮等。以上的症狀進行相當快速，不過半年光景就無法繼續工作而辭職。兩年後，她的病情惡化，變得幾乎完全無法言語溝通。49歲後，漸漸四肢肌肉萎縮，關節攣縮，成為完全仰賴他人照顧。經臨床判斷為失智症狀、精神症狀、帕金森症狀等病合併，屬於額顳葉型失智症（Frontotemporal dementia）。在兩年中，兩側的額顳葉有明顯萎縮（箭頭白色：額葉，黃色：顳葉）以及腦室顯著擴大(*)，最右圖為正常解剖圖。

家族調查(族譜I)，個案的兩位年長同輩以及一位雙親也有類似的失智症狀現象，最後經基因篩檢，證明是C9orf72基因變異的家族遺傳性額顳葉型失智症。
我們也發現另一家族(族譜II)，有類似上述個案的臨床症狀，約40~50歲左右，家中部分成員出現失智、個性改變、精神症以及動作障礙等現象。最近，我們在一家族性漸凍人病患找到C9orf72基因變異，其臨床表現為40多歲開始的進行性全身肌肉萎縮但無失智症。由此可知，同一C9orf72基因變異確實會引起兩種不同的神經退化疾病。

C9orf72基因變異的發現：
近年來，國外文獻報導發現少數神經退化性疾病的家族，額顳葉型失智症及運動神經元疾病竟然同時出現在同一家族的不同病人成員，甚至同一位病人兼有這兩種疾病。2011年美國國家衛生研究院及梅約醫學中心的研究團隊找到兩種疾病的共同致病基因- C9orf72基因變異。正常人在此基因中會有GGGGCC六核苷酸重覆序列，但重覆數目不超過23，而額顳葉失智症或運動神經元疾病的患者重覆數目遠超過30以上。

疾病介紹：什麼是失智症&運動神經元疾病？
失智症為世界性盛行率第一的神經退化性疾病，好發於65歲以上的老年人，每年每千人約9~87人。其中以俗稱老年失智症的阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease）為最常見，約佔失智症總數的七成，如美國前總統雷根。其次是路易體失智症、血管性失智症和額顳葉型失智症。而在台灣，2006年的一篇報告指出失智症盛行率在65~69歲人口佔1.3%，但在85歲以上則高達16.5%；另一篇報告則指出不同原因失智症中，阿茲海默氏症佔54.8%，血管性失智症佔20.6%，額顳葉型失智症佔8.4%，路易體失智症佔4.5%，其他原因佔11.6%。

但在小於65歲的族群，額顳葉型失智症卻是第二常見的失智原因，臨床特點是由最初的行為改變、人格異常、語言障礙，其次是認知能力下降，最終導致癡呆和死亡，發病時間至死亡平均為7年；約有三至五成的病患有家族史，上述50歲個案就是屬於額顳葉型失智症。

運動神經元疾病（motor neuron disease），俗稱漸凍人，是一種致命的神經退化性疾病。因美國紐約洋基隊著名的棒球明星棒球選手魯•蓋瑞(Lou Gehrig)罹患此病，故又名為魯•蓋瑞氏症(Lou Gehrig` disease)，而英國物理學大師、《時間簡史》作者史蒂芬•霍金(Stephen Hawking)亦罹此病，改編自真人真事的電影「最後14堂星期二的課」也是。發生率在歐美國家每年每10萬人約1.5~2.7人，美國每年約有7千人發病。而在台灣，一篇2008年的報告發生率每年每10萬人約1.05人，健保在漸凍人的醫療年支出約7千萬至1億3千萬元。

此病由於運動神經細胞的逐漸凋亡，臨床症狀為進行性肌肉萎縮，最常見是上肢肌肉最早開始萎縮，最後波及全身，但是感覺神經正常。通常病發後會快速進行，可能3年內會全身癱瘓和呼吸衰竭而死亡；約5％是家族性病例。

研究新知：
林口長庚神經科學研究中心2011年底與美國國家衛生研究院Traynor博士合作，在兩個失智症家族找到C9orf72基因的異常，結果共同發表在神經學排名前十的期刊『刺絡針神經學(Lancet Neurology)』期刊。研究團隊進一步發現在帕金森症的病患，此基因變異並非主要致病基因，結果發表在『老化神經生物學(Neurobiology of Aging)』期刊。最近，此基因變異也在我們的運動神經元疾病患者中獲得證實。

長庚神經科學研究中心在長庚醫院的持續支持下，與長庚大學的合作研究初步發現，在動物實驗中，C9orf72基因變異也可造成動作障礙，而且會影響神經細胞的存活。目前此兩種疾病並無有效藥物能治癒或延緩神經退化，因此我們期望藉由以多種動物（如斑馬魚及基因轉殖鼠）實驗研究此基因之功能，以闡明發病機制及發展有效的治療方法。此外，對於家中成員C9orf72基因變異的檢驗，可有助於協助疾病的提早診斷和預後推測，未來也可能有機會針對帶此基因變異者早期治療，以阻止或減緩疾病進展。

到現在為止，C9orf72基因的功能雖仍不清楚，但一個基因變異竟可引起兩種截然不同的神經退化性疾病，一為額顳葉失智症，另一為漸凍人。兩者具有共同致病基因C9orf72，此新發現將開啟共同致病機轉研究及治療的新曙光。

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一個基因變異可能引起兩種疾病－發現導致失智症與漸凍人的共同致病基因C9orf72