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全基因定序新發現：馬兜鈴酸引發基因突變導致泌尿道上皮癌

2013-08-08林口長庚醫院泌尿腫瘤科主任 馮思中
病例：
林先生60歲，主訴無痛性血尿，求醫後發現左腎盂腫瘤。回顧其病史，病人曾因為自覺體虛咳嗽長期服用草藥之習慣，但病人無法知道所服用的草藥為何。病人接受了左腎輸尿管切除，病理證實為泌尿道上皮癌。術後病人之腎功能肌酸酐為3.5mg/dL，腎功能已有異常。2年後，病人又再次出現血尿，複診後在其右側腎盂及腎盞處發現了腫瘤，尿液細胞學診斷為泌尿道上皮癌。頓時，病人陷入天人交戰的情境。因為若再次接受右腎輸尿管切除，他立即需要洗腎才能維持他的生命；但倘若不手術而以保守的方式治療，效果不見得好，而且需冒著惡性腫瘤轉移及惡化的風險。最後，為了保全生命，林先生選擇了右側腎輸尿管切除，接受了長期的洗腎治療。

泌尿道上皮癌可以發生在腎、輸尿管及膀胱。但以上這樣的病例在台灣並不少見，在台灣和歐洲巴爾幹半島等國家，腎輸尿管泌尿道上皮癌是相當常見的疾病。根據國內外的醫學文獻已知致癌物質馬兜鈴酸是主要禍首。馬兜鈴酸是一種具有致癌性和腎毒性的硝基菲羧酸有機化合物，天然存在於馬兜鈴屬及細辛屬等馬兜鈴科植物中，曾被廣泛地用作在中草藥例如：青木香、廣防己、關本通、馬兜鈴及天仙籐。台灣在2003年已禁止使用這些中藥材，但馬兜鈴酸所引起的腎病變仍影響台灣民眾的健康。腎輸尿管泌尿道上皮癌在西方國家較少發生，僅佔所有泌尿道上皮癌的5%及所有腎癌的7-10%。在台灣則比較普遍，約佔所有腎癌的40%，且為洗腎病人最常見之腎癌，所有的泌尿道上皮癌病例在台灣有30%是來自腎盂及輸尿管，每年約有700名新發生個案。在台灣腎輸尿管泌尿道癌的比例以女性較多；其男女比例為1：1.1。

本院泌尿腫瘤團隊和新加坡國立癌症中心合作，以次世代全基因定序分析了此類病人的腫瘤基因，解開所有馬兜鈴酸引起的基因突變，進一步了解其可能致癌之機轉。本研究於今年8月8日在美國同步發表於『科學轉譯醫學期刊（Science Translational Medicine）』。
我們的研究發現：
(1)馬兜鈴酸造成的基因突變能力強度是現今已知最強的致癌物質，基因突變率（單位: mutations/MB, 突變/百萬鹼基對）：馬兜鈴酸引起的泌尿道上皮癌為150 mutations/Mb，抽煙引起的肺癌8 mutations/Mb 及紫外線引起的皮膚黑色瘤111 mutations/Mb。
(2)馬兜鈴酸所造成的基因突變位置有其特異之處。在基因序出現A[C|T]AGG處常發生特有的鹼基A:T突變成T:A的現象，可作為馬兜鈴酸基因突變指紋。
(3)利用老鼠餵食3天馬兜鈴酸，3個月後即可找到相似的基因突變，證實馬兜鈴酸的致癌性特別強，所造成的基因突變影響是長久的。
(4)首次發現馬兜鈴酸的特定基因突變也出現在一些肝癌細胞中，這樣的發現說明馬兜鈴酸也會對肝臟造成毒害導致肝癌的發生。

我們的發現再次提醒民眾不要亂服含馬兜鈴酸的中草藥。馬兜鈴酸的傷害是長久的，有受過其毒害的民眾需長期追蹤，特別是出現無痛性血尿、腰痛或摸到硬塊時，應儘早求診以便能即時發現問題和儘早治療。
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