| 衰老標記蛋白（regucalcin,SMP30）與肝臟學研究 |
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| ◎長庚大學傳統中醫研究所助理教授 李宗諺 |
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前言
老化過程對身體產生多面向且多變而複雜的影響，主要是人體逐漸失去維持恆定的功能，同時個體對疾病的易感性也增加。因此不老仙丹的追求便成為青春之泉的目標，然而「萬里長城今尚在，不見當年秦始皇」，正確面對老化的進展，避免各種損傷因子如病毒、細菌、紫外線、輻射線、藥物及環境污染物在體內的累積，提升身體在清理代謝產物的能力，將有助於延長壽命。肝臟是身體內扮演生化合成與代謝最重要的器官，研究顯示肝內衰老標記蛋白regucalcin的含量與年齡成長呈正相關的衰退，當然也與肝臟內有害物質的堆積有關。本文要介紹的焦點就著重regucalcin在肝臟學研究的新發現。
本文
Regucalcin又稱衰老標記蛋白-30(SMP30)，分子量為30kDa，其功能與體內鈣離子調控及老化有關，於1978年首次被日本學者Yamaguchi等人發現。這個蛋白質主要存在大鼠肝細胞及腎臟近端小管上皮細胞及刷狀緣。人體組織分佈較廣，但也以肝臟中表現特別明顯。根據胺基酸序列的分析顯示，大鼠的regucalcin和人類相似度達88.9％，和小鼠的相似度更高達94.3％。Regucalcin的基因是位在X染色體的p11.3-q11.2上，可能和性聯遺傳疾病有相關性。在大鼠肝臟從胚胎期第18天就可以偵測到regucalcin mRNA的表現，出生後第七天肝臟中的regucalcin蛋白質開始增加直到第10天達到高峰，持續維持3至6個半月才開始下降。研究發現regucalcin會隨年齡的增加而減少。但是這個蛋白質的表現並不因性別而有所差異，因此和性腺激素的刺激沒有直接相關性。
Regucalcin的功能之一是和細胞內鈣離子濃度的調控有關；當細胞質內的鈣離子濃度過高時會導致細胞死亡，所以在正常生理情況下，鈣離子幫浦會將多餘的鈣離子傳送到細胞外或特殊的胞器如內質網及微小體中。Fujita等人的研究發現，regucalcin會影響鈣離子幫浦的功能，藉由活化鈣離子幫浦酵素(Ca2+-ATPase)而活化肝臟微小體及粒線體上鈣離子傳送器，促進這些胞器吸收鈣離子。另一方面，也會刺激大鼠肝臟微小體上的inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3)受體而使微小體釋出鈣離子。Regucalcin可以經由作用在蛋白質分解酶活化位置的SH-基團，抑制肝細胞中受鈣離子調控的相關物質如：蛋白質激酶、蛋白質磷酸酶及一氧化氮合成酶。
Regucalcin存在肝細胞中，當肝臟再生時，regucalcin會從細胞質進入細胞核，使核中的含量增加，透過抑制細胞核中DNA合成酶及RNA合成酶以達到抑制肝細胞增生；其對於肝癌細胞增生也有抑制的作用，表示regucalcin在維持細胞恆定上有重要影響。動物實驗證實regucalcin缺乏的小鼠其肝細胞對腫瘤壞死因子(TNF-α)或Fas的敏感度較正常高，較易發生細胞凋亡，說明regucalcin在肝臟中可以預防肝細胞凋亡，機轉可能與regucalcin對鈣離子調控的作用有關，因為TNF-α和細胞膜上的受體結合會使細胞中的鈣離子濃度增加，regucalcin可以透過上述論及的機制降低細胞質中的鈣離子而抑制細胞凋亡。對初代培養肝細胞進行蛋白質體學的研究也發現，TNF-α會刺激肝細胞regucalcin的表現而減少細胞凋亡；此外，regucalcin可以抑制肝細胞DNA斷裂，因為regucalcin可以抑制肝細胞核上的鈣離子-ATPase的活性。在抗氧化作用機制上，regucalcin可以增加大鼠肝細胞中超氧化物歧化酶(SOD)的活性以提高肝細胞的抗氧化能力。
我們實驗室在過去從事連續性的研究結果也發現regucalcin在大鼠肝臟中有正常量的表現，經過膽道結紮手術一個月後其肝內老化蛋白含量明顯下降，這樣的變化不只出現在膽道結紮大鼠肝臟，其他研究團隊以肝毒性藥物如硫代乙酰胺、四氯化碳及半乳糖胺誘發大鼠肝纖維化的研究均證實肝臟組織中的regucalcin會減少。因此可客觀說明原本存在肝細胞的regucalcin，在肝臟損傷的過程中會被細胞外基質取代，導致肝組織中的regucalcin含量減少。這些現象所呈現的事實，即肝損傷或肝纖維化影響的因子眾多，如氧化壓力、細胞凋亡及免疫失衡，在這樣一個複雜的疾病發展過程中，使用單一藥物或單一方劑並無法逆轉所有的疾病進程，這也是目前西方醫學雖然不斷研究新的治療方法，成績卻仍不甚令人滿意的可能原因。中醫在治療肝臟疾病的過程，會根據病人不同的症狀表現及病程轉變來辨證論治，也不會侷限在單一處方的治療，未來研究上如加入更多可信賴的科學性檢驗指標，也許可以在這項國人相當重視的健康議題上，做出許多正面的貢獻。
結語
肝臟及腎臟中的regucalcin含量隨年紀增加而減少時，可能會使組織較易受到傷害而影響到肝腎功能。除了年齡的因素外，高血壓及慢性肝損傷也會使肝臟及腎臟的regucalcin基因表現降低。因此regucalcin可以當作慢性肝病的一個生物檢測標誌。正確遵循醫囑，不隨便服用藥物，減少菸酒的刺激，規律飲食和正常生活作息，並能適度從事體能活動，這些主要的因子可以降低肝腎的額外負擔，可使regucalcin蛋白保留較佳的身體運作模式，如此才是避免老化壓力的最佳之道。
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