認識甲狀腺癌或甲狀腺結節
新陳代謝科
林仁德主任
85年5月25日
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第一部份：甲狀腺簡介 |
第二部份:甲狀腺癌之臨床表徵與治療 |
甲狀腺簡介
甲狀腺是位於頸部前下方,人類發音之咽喉部位也就是在氣管之上方
甲狀腺有兩葉,左右兩葉以峽部連接起來,每一葉大約是4公分長和1至2公分寬
甲狀腺 Thyroid” 這個字是由希臘文而來, 它的意思是盾(shield) o
甲狀腺會製造甲狀腺荷爾蒙。這些多鍵含有碘 兩個最重要荷爾蒙分別是四碘甲狀腺素(Tetraiodothyronine)及三碘甲狀腺素(Triiodothyonine)。這些荷爾蒙是生命所必須,同時對身體新陳代謝,生長和發育是非常重要的。
碘在甲狀腺上執行非常重要之功能。它是甲狀腺荷爾蒙內重要成份 碘,一般可由飲用水或攝取之食物得到。攝取過量含高碘之食物如海帶,將會使自體免疫甲狀腺疾病惡化,使得抗體上升。在世界上缺碘的地區,碘需要加入食鹽和麵包中。
一般俗稱"大脖子"就是甲狀腺腫大。甲狀腺腫大並非表示有病,因甲狀腺腫大也可以是生理性肥大.,其中包括青春期或懷孕。
甲狀腺之功能受到兩個器官所分泌之荷爾蒙之引響。
1.腦下垂體位於腦之基部,它能分泌甲狀腺素。
2.下視丘是在腦下垂體上方腦的一小部份它會分泌甲釋素。
下視丘會偵測血中較低之甲狀腺荷爾蒙,在此情形下甲釋素會分泌,進而刺激腦下垂體分泌甲狀腺促素。在由此甲狀腺促素來刺激甲狀腺製造甲狀腺荷爾蒙,而使得血中甲狀腺荷爾蒙濃度回升到正常。
下視丘-腦下垂體-甲狀腺構成體內甲狀腺荷爾蒙分泌主軸。在世界上缺碘地區性甲狀腺腫大之情形就是這一個甲狀腺主軸發生病變很好的例子。正常情況下,甲狀腺促素會增加甲狀腺對碘的攝取，以增加甲狀腺荷爾蒙對碘的製造。假使在飲食中,缺乏了碘,下視丘分泌之甲釋素會刺激腦下垂體分泌更多之甲狀腺促素。
而甲狀腺促素使得甲狀腺可攝取更多由食物或飲水而來的碘。然而甲狀腺促素有其第二個功能促使甲狀腺細胞的生長,因而甲狀腺會肥大。
甲狀腺在甲狀腺促素刺激下,變的腫大。因而大部份出在缺碘地區的居民都會有甲狀腺腫,此腫大乃為了維持正常人體內有足夠之甲狀腺荷爾蒙。一旦甲狀腺荷爾蒙濃度正常甲狀腺促素將維持在較高之濃度。
引發甲狀腺疾病主因:
1) 分泌過多之甲狀腺荷爾蒙-甲狀腺機能亢進。
2) 甲狀腺荷爾蒙分泌不足-甲狀腺機能低下。
甲狀腺機能異常在林口長庚健診病人佔3%，其中功能過低有0.9%，功能過高有2.1%所有甲狀腺疾病在女性病患均比男性高。在臺灣由於自1967年於食鹽中已添加碘,缺碘性之甲狀腺疾病目前在臺灣已不復存在。
自體免疫疾病是甲狀腺常見疾病。一般估計20位民眾中有一位患有此疾病
此自體免疫疾病是由於不正常蛋白質(抗體)的存在。此抗體或淋巴會同時刺激或破壞甲狀腺。革雷氏疾病(甲狀腺功能亢進)和橋本氏疾病均是此病。
其它較少見之甲狀腺疾病包括結節、囊腫、甲狀腺癌、甲狀腺炎及原發性甲狀腺功能低下。
甲狀腺癌之臨床表徵與治療
甲狀腺癌多起源於甲狀腺濾泡(Follicle)之表皮細胞。就已分化之甲狀腺癌而言主要包括乳突性甲狀腺癌(Papillary
Thyroid Carcinoma)，濾泡性甲狀腺癌(Follicular Thyroid Carcinoma)。此些已分化之甲狀腺癌往往仍保有甲狀腺表皮細胞之特性。這些特性如：對碘之攝取、甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin)之合成、甲狀腺過氧化酵素(Peroxidase)之合成等。除此2類較常見之甲狀腺癌外，另外有髓質性甲狀腺癌(Medullary
Thyroid Carcinoma)，何氏細胞癌(Hurthel Cell Carcinoma)未分化甲狀腺癌(Anaplastic Thyroid
Carcinoma)及淋巴瘤(Lymphoma)。近年來在台灣由於碘的攝取較不缺乏，使得濾泡性甲狀腺癌發生機率降低，相對的乳突性甲狀腺癌的比例升高。也由於臨床醫師能早期有效的診斷治療已分化甲狀腺癌使得未分化甲狀腺癌之比例也在下降中。
林口長庚醫院自開幕至1994年6月，在16年中，能追蹤到資料較完整之甲狀腺癌病人共有618例，其中有569例中是乳突性及濾泡性甲狀腺癌。在569例中466例(81.9%)是乳突性甲狀腺癌，平均年齡為38.8±13.9歲；103例(18.1%)是濾泡性甲狀腺癌，平均年齡為46.1±15.9歲。就年齡來看，（3,4）濾泡性甲狀腺癌比乳突性甲狀腺癌要長8歲，因而也會影響到病人治療之預後。此466例乳突性甲狀腺癌中，女性有359例而平均年齡為38.8±14.4歲；男性有107例平均年齡為44.7±14.4歲。在103例濾泡性甲狀腺癌中，有81例為女性平均年齡44.2±16.2歲，22例為男性平均年齡52.9±13.1歲。此些患者大部分均在林口長庚紀念醫院新陳代謝科追蹤治療。表一為此兩類病人之主要臨床資料。由表一可看出以手術前細胞學及手術中冷凍切片診斷而言，正確率乳突癌比濾泡癌有意義的高。濾泡性甲狀腺癌手術時已發生遠端轉移比乳突癌高且大於1公分之腫瘤比例也較高。在此些病人中有447例接受手術前甲狀腺超音波及細針吸引性細胞學檢查，手術中有394例有冰凍切片之檢查，大部分之患者(75.5%)均接受全甲狀腺腺摘除術(Total
Thyroidectormy)或近全甲狀腺腺摘除術(Nearly Total Thyroidectong)。此些患者資料將是本文之題材。
此兩類已分化甲狀腺癌，大部分病人病情穩定，病程很長，但也有遇到原發部位很小的腫瘤(小於1公分)而已有遠端轉移之病例。
以美國而言，在1973年至1987年間，每百萬人約有40個病例，每年約有12,000例被診斷出來。由於此些患者之死亡率低，因而其盛行率(Prevalence)約為發生率之十倍。年齡、性別之發生率則依據各地區、種族而異。以林口長庚紀念醫院16年內共有569例乳突性及濾泡性甲狀腺癌病人，其中男女之比例是
1：3.2。此結果和國外醫學中心之結果頗為相近。
台灣至目前尚未有"有關甲狀腺癌發生率之報告"，而筆者統計1993年內，在林口長庚紀念醫院接受甲狀腺超音波及細針吸引性細胞學檢查共有3658位患者。檢查後，有378例接受手術治療。在378例中有107例經組織切片證實為甲狀腺癌，其間包括有76例乳突性甲狀腺癌；17例濾泡性甲狀腺癌；5例髓質性甲狀腺癌；3例未分化甲狀腺癌；3例淋巴瘤以及3例何氏甲狀腺癌。因而在本醫學中心診治之甲狀腺腫大，經手術證實之甲狀腺癌佔2.9%(107/3658)。實際上，甲狀腺癌之病例一定比此數據高，因未接受手術治療者有少數可能是甲狀腺癌。
不同之地區是否會影響甲狀腺癌發生之機率，是一個有趣的問題。根據以往之研究，在缺碘之地區，濾泡性甲狀腺癌發生的機率會上升，其因果關係值得探討。是否因缺碘造成地區性甲狀腺腫(Endemic Goiter)而間接地引起濾泡性甲狀腺癌之發生。以長庚醫院病例而言，569例中有81.9%是乳突性甲狀腺癌，18.1%是濾泡性甲狀腺癌。此比例和美國大型之甲狀腺癌研究報告比例相近。但此比例和加拿大Simpson等人1603例已分化甲狀腺癌報告比較－
乳突性甲狀腺癌佔67.9%。則明顯偏高，此結果可能和1967年政府在食鹽中加碘，而使得地區性甲狀腺腫大病例減少，因而也間接減少濾泡性甲狀腺癌發生之機會。此點也暗示著一個結論：缺碘地區易導致地區性甲狀腺腫大。由於甲狀腺上皮細胞不正常增生，也可能導致濾泡性甲狀腺癌之發生。
已分化之甲狀腺往往是以無症狀性之頸部腫塊呈現，少數之病例會以轉移部位產生之併發症如骨折、頸部腫瘤等表現。在長庚醫院，每年均會有幾例由甲狀腺以外之組織病變，手術後由病理科醫師報告是甲狀腺癌，引起外科醫師再回去"看" 病人甲狀腺，才發現甲狀腺腫瘤之病例。使個人聯想到每個病人內、外科完整之理學檢查是非常重要的。若術前能診斷出甲狀腺癌，對整個治療方式，可能會有不同之作法。
對甲狀腺腫大之病患，在臨床上所需做之鑑別診斷頗多。其中可分兩大類：功能正常及功能性亢進之甲狀腺腫。大部分甲狀腺癌多屬功能正常之甲狀腺腫。此類病患又細分為：單一性甲狀腺腫瘤、多發性甲狀腺腫瘤及瀰浸性甲狀腺腫瘤。為求治療前正確之診斷，對甲狀腺腫瘤發生之時間、生長之速度、是否會疼痛、近日是否有上呼吸道感染、是否有發燒.....等等病史必須追問清楚。理學檢查上必須詳細記錄腫瘤之大小、硬度、是否會隨吞嚥而上下滑動、是否有觸痛、是否紅腫及鄰近淋巴腺是否腫大等。由此些資料，有經驗之醫師即可作出初步之判定，來決定是否需做進一步之檢查。在臨床上有許多檢查方式，包括:
131I，99mTc核子醫學攝影 ，超音波檢查，斷層攝影，磁共振及細針吸引性細胞學檢查等。這些檢查中若考慮經濟效益，則以細針吸引性細胞學檢查最為划算。然而須有經驗之細胞學診斷專家配合，才能使得診斷之敏感性(Sensitivity)
和特異性(Specificity)提高。以本院新陳代謝科之經驗而言，在配合超音波及細針吸引性細胞學檢查下，以劉氏(Liu's)染色方法所行之診斷正確率(Accuracy)為93.04%。林口新陳代謝科在1993年內共有3658例接受甲狀腺超音波及細針吸引性細胞學檢查，且有完整之記錄。此些病人中細胞學之診斷如，其中共有378例接受手術治療。其中手術後組織之確實診斷如。雖然整體而言細胞學檢查不若冰凍切片，然而仍可高至93.04%。細針吸引性細胞學檢查在歐美已確定是甲狀腺結節第一線之診斷步驟。而超音波檢查由於在美國所費頗高，因而並不認為是必要之檢查步驟。然而對於1公分以下之潛行腫瘤(Occult
Carcinoma)並長在甲狀腺深部，則不易經由理學檢查偵測出。當然也不易用細針執行穿刺之檢查。在台灣，一個患者接受超音波檢查再加上細針穿刺細胞學檢查，總共只需約美金50元。所費不高。因而在長庚醫院對甲狀腺結節均會執行超音波及細針穿刺細胞學檢查。
甲狀腺超音波所使用之儀器近10年來也有很大之進步。10年前當筆者仍是住院醫師，本院所使用第一台儀器所備之探頭(Probe)是5MHz，其解像力和清晰度均不好。期間進步到7.5MHz及現在所用的10MHz。以現在所用10MHz連1毫米小的甲狀腺囊腫(Cyst)均可探測出。目前所用探頭可加上附件(Adaptor)，由此可套上長的細針，對深部較小之腫瘤可執行超音波監視下穿刺檢查(
Echo Guide Biopsy)。由超音波之監視器(Monitor)上可看到是否有扎到不正常之結節。因而經由此方式檢查下之正確性頗高。然而此檢查也並非沒有缺點，由於甲狀腺是血液循環相當豐富之組織，尤其腫瘤部位血液分佈更多，因而在穿刺檢查中，若動作不夠"溫和"患部極易出血。導致抽出來之吸引物(Aspirate)大部分為血液汙染，而非您想要之腫瘤細胞。因而會讓細胞學之診斷因檢體不足而診斷不正確。此種不確定之診斷佔10-15%左右。一般而言，一個結節需做2至4次之穿刺，在細胞抹片上須有5至6堆之細胞，且每堆細胞需在10個以上。此種抹片才可做正確之判讀。
甲狀腺結節在超音波檢查下之影像可分三大類：實質性(Solid mass)，囊腫性(Cyst)，混合性腫瘤(Mixed mass)。雖說惡性腫瘤多以實質性呈現，然而也有可能以囊腫或混和性腫瘤存在。在此也潛藏著誤診之危機。由於在囊腫性或混合性腫瘤會含有囊腫液。在穿刺吸引性細胞學檢查中往往也只抽到此囊腫液，而不易抽到癌細胞。因而對4公分以上之甲狀腺囊腫，在多次抽取其囊腫液後能再復發者，手術治療是需要考慮的。
大多數已分化甲狀腺癌病人在臨床上進展示相當溫和。接受手術治療後長期接受甲狀腺荷爾蒙治療都可享受與正常人同樣之生活品質。以在林口長庚醫院接受追蹤之569例病例而言，一年之Greenword存活率，在乳突性甲狀腺癌是0.986；而濾泡性甲狀腺癌是0.909。但是也有少數患者在治療中，癌細胞在不明原因中會細胞轉型(Cell
Transformation)，使得臨床狀況急速惡化。在此以一例臨床之呈現做參考：
患者是一位56歲女性病人。1989年2月因前額腫塊至本院求診。經一番檢查後，無法排除腦部腫瘤，乃接受神經外科醫師之手術治療。而腫瘤組織在取出後發現是由甲狀腺轉移而來之濾泡性甲狀腺癌。於是患者接受甲狀腺超音波及細針吸引性細胞學檢查。結果也無法排除甲狀腺癌。於是1989年3月接受甲狀腺切除手術，證實癌細胞來自甲狀腺。手術後患者接受長期甲狀腺荷爾蒙之治療，且定期接受大量放射線碘131之隔離治療。至1993年12月共接受650毫居里(mCi)劑量之治療。然而此患者之夢嬮由此才開始。12月初開始感到背部疼痛、下肢無力。經斷層攝影之檢查，確定在腰椎有癌細胞之轉移。為避免神經進一步之壓迫，患者接受骨科之手術，取出轉移之腫瘤。在手術後患部且接受體外放射線治療。治1994年10月，前後再度接受300毫居里之放射線碘131之口服治療。然而在1994年11月患者又發現頭部右枕處有突出之腫塊。斷層攝影證實右枕骨又有轉移腫瘤之發現。由於腫瘤已有向腦部侵襲現象，於是病人再度接受腦神經外科醫師之手術治療，取出轉移之腫瘤。目前此患者仍在本院接受追蹤治療。在長達6年之追蹤治療中，我們可發現雖然一開始癌細胞已擴散至頭部，在手術後病人在接受治療中仍存活6年以上！和其他癌症不同的地方是濾泡性甲狀腺癌因為是高度分化癌症，因而其惡性度低。但也因此對各種化學治療、體外電療反應也不佳。在筆者門診中，有數位甲狀腺癌併發遠端轉移，在治療中均已度過了10年左右之歲月。因而雖然大部分癌症是急性病，然而對已分化甲狀腺癌在無法以手術"根治"情況下。臨床醫師往往須有相當的耐性，陪同患者度過辛苦之治療歲月。
為了進一步了解已分化甲狀腺癌，尤其是乳突性及濾泡性甲狀腺癌在台灣患者接受治療時之預後因子。我們將在林口長庚醫院長期追蹤之569例乳突性及濾泡性甲狀腺癌之臨床資料輸入電腦。此些資料包括: 年齡、性別、腫瘤大小、手術方式、手術之發現、臨床分期、細胞學之診斷、冰凍切片之診斷、組織學之診斷、手術後胸部X光片之診斷、超音波檢查之結果、放射碘131掃描之結果、血中甲狀腺球蛋白之高低。將以上輸入電腦之資料可進行單一變數分析(Univariate
Analysis)和多變數分析(Multivariate Analysis)。由此分析，我們可了解在此些複雜臨床資料中有哪些是可作為我們判斷病人預後之參考。在此分析中，有幾個因素是重要因子。
(A) 腫瘤大小:
在所有病例中有491例可正確測量到腫瘤大小。74例(15.1%)其大小於1公分；178例(36.25%)其大小在1公分至2.5公分之間；239例(48.7%)其大小大於2.5公分。在追蹤期間7.5%之腫瘤大於2.5公分死於甲狀腺癌。而腫瘤小於2.5公分者只有1.2%死於甲狀腺癌。在統計中，若以2公分為界限，我們發現2公分可以來區分此些病人之存活率高低(P=0.026)，但無法預測其遠端轉移(P=0.062)。但若以2.5公分為區分點，對病人之存活率(P=0.0012)及遠端轉移(P=0.0018)均是在統計學上有意義之區分點。
(B) 手術後血清中甲狀腺球蛋白濃度:
10幾年來，甲狀腺球蛋白一直是被用來當作甲狀腺癌手術後一個重要的腫瘤標誌(Tumor Maker)。雖然在手術前，甲狀腺球蛋白無法當作甲狀腺良性或惡性腫瘤之鑑別診斷，然而手術後，自3個月至6個月血中甲狀腺球蛋白之濃度也可作為長期預後之參考。在我們追蹤之已分化甲狀腺癌病人中，有488位病人手術後一個月接受甲狀腺球蛋白之檢查，其中在追蹤中有471位仍存活，其甲狀腺球蛋白之平均濃度為40.7±4.44
ng/mL ；而17位已因甲狀腺癌死亡之病例，其血中甲狀腺球蛋白之平均濃度為165.5±43.3 ng/mL(P<0.0001)。此兩組甲狀腺球蛋白之濃度在統計學上有極大之差異性。在此些患者之甲狀腺球蛋白資料中，若濃度低於3
ng/mL則沒有發現腫瘤再發之病例；同時若比較乳突性甲狀腺癌及濾泡性甲狀腺癌也發現其甲狀腺球蛋白各為31.8±3.7及112.7±19.5 ng/mL
(P<0.0001)，兩者也有極大之差異性。至目前為止，血清中甲狀腺蛋白濃度仍是已分化甲狀腺癌追蹤及預後判斷最重要之一個標記。
(C) 年齡:
年齡在許多癌症中一直是和預後有重大關係。年齡愈大，抵抗力愈低，預後也愈不好。甲狀腺癌也不例外。在我們患者中已60歲以上病人來看，死亡病例有7例，佔死亡病例23.3%；而存活之病例有46例，佔60歲以上存活病例8.5%，兩者仍有極大之差異(P=0.0168)。
由於年齡會影響到治療之預後，因而在治療上，我們對年齡較長患者會採取比較積極性治療之方法，以免甲狀腺癌之再發。
(D) 組織學上之型態:
在已分化之甲狀腺癌中，濾泡性甲狀腺癌預後比乳突性甲狀腺癌之預後壞了許多 (p<0.0001)。以本院之乳突性甲狀腺癌而言，在追蹤過程中有2.8% (13/466例)面臨死亡。而就濾泡性甲狀腺癌而言，同時有16.5
(17/103例)面臨死亡。兩者有極大之差異性。
(E) 手術後是否有轉移:
很顯然經過積極全身檢查，包括131I，胸部X光，超音波，201T1全身掃描等。 若證實有遠端轉移，則此患者之癒後會較差。因而在患者把甲狀腺癌之原發處切除後4週之全身性掃描是非常重要的。為何要4週？因在患者服用放射線碘後若血中甲促素(TSH)高的話，則可刺激癌細胞對放射線碘之攝取。在美國有TSH針劑可打，稱之為外生性TSH
(Exogenous TSH)。然而此針劑尚未在台灣上市因而必須在甲狀腺手術後，因功能低下造成內生性TSH (Endogenous TSH)上升，來提高解像力。而從手術完或平均有服用甲狀腺素停止服藥到TSH理想的上升，一般須4至6周。
除了上列因素外，在統計分析中，發現已分化之甲狀腺癌預後和性別，甲狀腺功能，手術前核子醫學掃描結果，手術後一個月131I在頸部局部攝取量(uptake)多寡並無一致之關連性。
就定義而言，一般若甲狀腺腫瘤大小在1公分以下時就可稱為潛行甲狀腺癌。在以往由於超音波之解像力不佳，1公分以下之腫瘤並無法由理學檢查及超音波檢查。若此潛行腫瘤非長在甲狀腺之表面，則理學檢查上更不容易偵測出。然而目前之超音波儀器所用之探頭是10MHz，因而靈敏度大增。甚至0.5公分以下之腫瘤均可看到。
就以往報告此潛行甲狀腺癌多是病理學家在屍體解剖時，同時來探討此潛行腫瘤之存在與否？此些報告發生率5.6至35.6%，彼此之間差異性極大。會有如此大之差異主要除了地域性人種、飲食所造成外，和病理學家甲狀腺切片之數目也頗有關係。在歐美此種潛行腫瘤多是屬於乳突性甲狀腺癌。比較特殊的報告是來自日本
Kasai 等人。在此報告中濾泡性甲狀腺顯微癌在比例上就高了許多。以林口長庚紀念醫院之病例來看，569例乳突性或濾泡性甲狀腺癌病人中有490位病人確實知道手術前腫瘤之大小。而其中有74例(15.1%)病人經手術後證實其腫瘤大小是≦1公分。在此74例中有71例是乳突性甲狀腺癌，有3例是濾泡性甲狀腺癌。此種比例和歐美報告較相近。因而日本潛行濾泡性甲狀腺癌比例較其他地區高，是否和二次大戰原子彈爆炸有關，值得探討。
就整體74例潛行癌和其他大於1公分之甲狀腺腫瘤病人之至治療預後做比較，在Kaplan-Meier survival cure兩者似乎並無差異性。這是值得深思的一個問題。表六上列出顯微性甲狀腺癌74例病人及416例腫瘤在1公分以上病人之臨床表徵，及統計學上彼此之差異性。因此由表可看出以1公分為界限，兩組患者不論手術時是否有遠端轉移及治療追蹤之預後並無統計學上之差異。
展望：
就整體而言,甲狀腺癌目前危害國人之健康並不嚴重。然而仍是須重視之問題。因甲狀腺腫大式結節是常見之疾病。如何在此些病人,找出惡性之腫瘤,且及早治療,以免造成遠端轉移,仍是醫學界須重視的。就目前甲狀腺癌之研究,有幾個發展之方向：
1.甲狀腺癌之免疫療法。由於目前經手術、藥物及放射線療法等治療方式,對少數遠端轉移之患者,並無法克服癌細胞在體內之增生,因而採用其它治療之方式是有其必要的。
2.對分化不良之甲狀腺癌細胞,可發展基因療法(Gene therapy)。目前已知53P Oncogen 之突變是造成濾泡性甲狀腺癌細胞轉型成分化不良細胞之導因。因而如果我們能想到方法使此種突變轉變回來,成為原來之Wild
Type,則惡化之細胞則可能回後成分化良好之細胞。1995年在加拿大多倫多舉行之第11屆世界甲狀腺學會就有學者提出此項體外研究之報告。將原始正常之53P基因種入分化不良之甲狀腺癌細胞。結果使得分化不良之癌細胞轉變成可分泌甲狀腺球蛋白,且可攝取碘之分化較好之癌細胞。因而細胞之增生也可減緩。在臨床之研究中,如何把體外之實驗,實際應用到臨床上,將是未來幾年須要克服的。